Hyper-
pigmentierung:
Das musst du über die Haut-
verfärbungen wissen

Anzeichen von Hyperpigmentierung kommen sehr häufig vor und präsentieren sich in den verschiedensten Farbtönen und Ausprägungen. Besonders im Gesicht wird Hyperpigmentierung oft als unästhetisch empfunden. Doch warum entstehen Hautverfärbungen und was kann man gegen die ungeliebten Pigmentflecken tun?

Was ist Hyperpigmentierung?

Hyperpigmentierung ist ein Oberbegriff für verschiedene Verfärbungen der Haut, die dunkler als der natürliche Hautton sind. Umgangssprachlich ist meist die Rede von Pigmentflecken oder Pigmentstörungen, es fallen aber auch Sommersprossen, Altersflecken, Leberflecken und Muttermale in die Kategorie der Hyperpigmentierung. Die Hautflecken können sich in Form, Farbe und Größe unterscheiden und haben dennoch eines gemeinsam: sie grenzen sich deutlich sichtbar von der umgebenden Haut ab. Anzeichen von Hyperpigmentierung bilden sich insbesondere an Hautarealen, die über einen langen Zeitraum wiederholt der Sonne ausgesetzt sind. Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe anderer Ursachen für die Hautverfärbungen. In der Regel ist Hyperpigmentierung harmlos und stellt lediglich ein kosmetisches Anliegen dar. 

Das Hautpigment Melanin

Häufig wird im Zusammenhang mit Hyperpigmentierung auch von einer Pigmentstörung der Haut gesprochen. Der Grund dafür ist das hauteigene Farbpigment Melanin, denn es ist für die Entstehung von Pigmentflecken verantwortlich. Melanin wird durch den Kontakt der Haut mit UV-Strahlung aktiviert und lagert sich in den oberen Hautschichten ein. Auf diese Weise dient es als natürlicher UV-Schutz und sorgt für die typische Sommerbräune. Während der sonnenärmeren Monate wird das zuvor gebildete Melanin wieder abgebaut und die Haut wirkt blasser. Kommt die Haut jedoch über die Jahre hinweg immer wieder mit UV-Strahlung in Kontakt, wird sie dauerhaft geschädigt. Unter anderem verdickt sich die oberste Hautschicht, wodurch es zu unregelmäßigen, vermehrten Einlagerungen von Melanin und somit zu Pigmentflecken kommen kann. 
 

Welche Ursachen und Auslöser hat Hyperpigmentierung?

UV-Strahlung gilt als die Hauptursache von Pigmentflecken.1 Das betrifft nicht nur die Strahlen der Sonne, sondern auch die Strahlung aus dem Solarium. Neben den Sonnenstrahlen kommen zudem folgende Ursachen und Auslöser infrage: 

  • Genetische Veranlagung
    Die Neigung zu Hyperpigmentierung ist zum Teil genetisch bedingt. Gibt es in deiner Familie beispielsweise häufig Sommersprossen, ist eine erbliche Veranlagung wahrscheinlich. 
  • Körperliche Anliegen
    Auch verschiedene körperliche Anliegen, wie etwa Stoffwechselstörungen, begünstigen die Entstehung von Hyperpigmentierung. 
  • Hormone 
    Hormonell bedingt können sich ebenfalls Anzeichen von Hyperpigmentierung bilden. Das ist beispielsweise bei hormonellen Verhütungsmitteln oder in der Schwangerschaft der Fall. Als Ursache dieser hormonellen Pigmentflecken wird der Einfluss des Östrogenspiegels vermutet.2 Erfahre mehr zum Thema Pigmentflecken in der Schwangerschaft.
  • Medikamente
    Bestimmte Medikamente erhöhen die Lichtempfindlichkeit der Haut und begünstigen dadurch Anzeichen von Hyperpigmentierung. Dazu gehören unter anderem Amiodaron, Tetrazykline und andere Antibiotika sowie diverse Chemotherapeutika. 
  • Vitaminmangel
    In manchen Fällen kann ein Mangel an Vitamin B12 mit der Bildung von Pigmentflecken einhergehen.3
 

Welche Arten von Hyperpigmentierung gibt es?

Bei Anzeichen von Hyperpigmentierung muss zwischen verschiedenen Arten und Ausprägungen unterschieden werden. 

Dunkle Pigmentflecken

Dunkle Pigmentflecken umfassen verschiedene, lokal begrenzte Hautverfärbungen wie Leberflecken, Muttermale, Altersflecken und Sommersprossen. Dunkle Pigmentflecken kommen sehr häufig vor und sind in den meisten Fällen unbedenklich. Besonders die angeborenen Leberflecke und Muttermale sollten jedoch regelmäßig auf Veränderungen überprüft werden. Sichtbare Änderungen der Größe, Struktur oder Farbe können eventuell Hinweise auf schwarzen Hautkrebs geben. Konsultiere daher bei Unklarheiten stets einen Hautarzt. 

Dunkle Pigmentflecken im Gesicht


Helle Pigmentflecken

Neben den dunklen Verfärbungen können sich auch helle bis weißlich wirkende Hautflecken bilden. In diesem Fall spricht man von Hypopigmentierung. Wie bei der Hyperpigmentierung handelt es sich auch hier um eine Pigmentstörung. Allerdings lagert sich bei einer Hypopigmentierung ungewöhnlich wenig bis gar kein Melanin in der Haut ein. Dies kann angeboren sein oder sich im Rahmen verschiedener Hautanliegen entwickeln, wie beispielsweise bei Ekzemen oder Verbrennungen. Hypopigmentierung beschränkt sich meist auf einzelne Hautareale, kann aber auch den gesamten Körper sowie die Haare betreffen. Das ist beispielsweise bei Albinismus der Fall. 

Vitiligo

Zeigen sich vermehrt Anzeichen von Hypopigmentierung auf der Haut, handelt es sich häufig um Vitiligo (auch: Weißfleckenkrankheit). Die hellen Flecken zeigen sich zunächst hauptsächlich an den Händen, den Füßen und nicht selten auch im Gesicht. Dabei kann die Hypopigmentierung an kleinen Hautstellen auftreten, sie kann sich im weiteren Verlauf jedoch auch großflächig ausbreiten. Die Ursache für Vitiligo ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, dass eine genetische Veranlagung, autoimmune Prozesse sowie oxidativer Stress eine Rolle spielen. 

Vitilgo an den Händen


Postinflammatorische Hyperpigmentierung

Postinflammatorische Hyperpigmentierung tritt als Begleiterscheinung von Blessuren oder inflammatorischen Hautzuständen auf. Hat sich die Haut wieder erholt, bleiben rötlich bis bräunliche Verfärbungen zurück. So können sich beispielsweise Pigmentflecken infolge einer Akne bilden, weshalb diese Form der Pigmentstörung umgangssprachlich oft als Pickelmal bezeichnet wird. 

Rote Pigmentflecken

Rötliche Verfärbungen der Haut sind ebenfalls keine Seltenheit. Hierbei kann es sich entweder um UV-bedingte Pigmentflecken oder um tardive Hämangiome handeln. Letztere werden auch als Rubinflecken bezeichnet und gehören nicht zur Kategorie der Hyperpigmentierung. Rubinflecken äußern sich als kleine rötliche Punkte oder Knötchen, die bevorzugt im Bereich des Oberkörpers auftreten. Sie bilden sich meist im Erwachsenenalter aufgrund erweiterter Blutgefäße, die oberflächlich unter der Haut liegen. Tardive Hämangiome sind harmlos und verursachen keine Beschwerden. Eine ärztliche Abklärung kann dennoch sinnvoll sein, um andere Hautanliegen auszuschließen. 

Altersflecken

Als Altersflecken werden umgangssprachlich Pigmentflecken bezeichnet, die erst mit zunehmendem Alter sichtbar werden. Sie treten vor allem im Gesicht und an den Händen auf, da diese Hautbereiche besonders oft und häufig den UV-Strahlen der Sonne ausgesetzt sind. Manchmal zeigt sich diese Art der Hyperpigmentierung aber auch schon zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr. Dies liegt zu einem nicht unerheblichen Teil am individuellen Alterungsprozess der Haut. Er wird von zahlreichen inneren und äußeren Faktoren beeinflusst und schreitet deshalb bei jedem Menschen unterschiedlich schnell voran. Im Zuge der Hautalterung verlangsamen sich der Stoffwechsel und die Zellerneuerung der Haut. Dadurch braucht überschüssiges Melanin mehr Zeit für den Abbau. 

Sommersprossen

Sommersprossen bilden sich meist schon in der Kindheit und sind genetisch bedingt. Die kleinen Hautverfärbungen kommen vor allem bei hellen Hauttypen mit blonden bis rötlichen Haaren vor. Sommersprossen treten insbesondere während der warmen und sonnenreichen Monate auf und verblassen in den Wintermonaten. 

Melasma

Eine besondere Form der Hyperpigmentierung ist das sogenannte Melasma, auch Chloasma genannt. Es tritt vor allem bei Frauen in der Schwangerschaft auf. Dabei bildet sich eine meist großflächige bräunliche Verfärbung der Haut im Gesicht. Daher wird das Melasma häufig auch als Schwangerschaftsmaske bezeichnet. Diese Art der hormonellen Pigmentflecken bildet sich in den meisten Fällen nach der Entbindung von selbst zurück. 
 

Hyperpigmentierung an verschiedenen Bereichen des Körpers

Die verschiedenen Anzeichen von Pigmentflecken finden sich an unterschiedlichen Körperbereichen:  

  • Kopf: Im Bereich des Kopfes finden sich Pigmentflecken vor allem im Gesicht, da es der UV-Strahlung meist ungeschützt ausgesetzt ist. Anzeichen von Hyperpigmentierung können aber auch an anderen Stellen des Kopfes auftreten, wie etwa auf der Kopfhaut. 
  • Oberkörper: Pigmentflecken zeigen sich am Oberkörper besonders häufig in Form von Sommersprossen. Sie können das Dekolleté, aber auch die Schultern und den Rücken bedecken. Darüber hinaus gehören die Hände zu den Hautbereichen, an denen Altersflecken bevorzugt entstehen. 
  • Unterkörper: Anzeichen von Hyperpigmentierung können sich auch im unteren Körperbereich bilden. Jedoch sollten etwas großflächigere bräunliche Hautflecken auf den Unterschenkeln sorgfältig beobachtet werden. Insbesondere in Kombination mit Wassereinlagerungen ist es möglich, dass es sich um eine Venenschwäche handelt.  

Gut zu wissen: Generell kann Hyperpigmentierung in ihren zahlreichen Facetten überall auf der Haut entstehen und ist nicht auf bestimmte Areale des Körpers beschränkt. 

Pigmentflecken auf dem Rücken

Hyperpigmentierung bei Babys und Kindern

Auch bei Babys und Kindern können sich Anzeichen von Hyperpigmentierung zeigen. Sie sind entweder angeboren oder bilden sich bereits in der frühen Kindheit. Dazu gehören beispielsweise Leberflecken, aber auch Sommersprossen oder die sogenannten Café-au-lait-Flecken. Hierbei handelt es sich um hellbraun pigmentierte Flecken, die farblich an Milchkaffee erinnern. Treten die Café-au-lait-Flecken nur vereinzelt auf, gelten sie in der Regel als harmlos. Bei mehreren Flecken sollte jedoch ärztlich abgeklärt werden, ob ein körperliches Anliegen dahintersteckt. 

Behandlungsmöglichkeiten von Hyperpigmentierung

Es gibt verschiedene Methoden, um Anzeichen von Pigmentflecken dauerhaft zu entfernen oder weniger sichtbar werden zu lassen. 

Laserbehandlung (IPL) gegen Pigmentflecken

Bei einer Laserbehandlung mittels IPL werden die Pigmentflecken hochenergetischem und intensiv gepulstem Licht ausgesetzt. Diese Methode löst die Pigmente in der Haut auf, ohne dabei das umliegende Gewebe zu beeinträchtigen. Der Körper baut die aufgelösten Farbpigmente anschließend von allein ab. Je nach Ausprägung der Hyperpigmentierung sind mehrere Sitzungen erforderlich. Zudem kann es in manchen Fällen nach Abschluss der Behandlung erneut zu Hautverfärbungen kommen. 

Mikrodermabrasion gegen Pigmentflecken

Als Mikrodermabrasion wird eine kosmetische Maßnahme bezeichnet, bei der die Hautoberfläche mit mikrofeinen Kristallen abgeschliffen wird. Auf diese Weise werden abgestorbene Hautschüppchen entfernt und der Erneuerungsprozess der Haut angeregt. Auch hier sind meist mehrere Anwendungen nötig, um ein gleichmäßiges Hautbild zu erzielen. 

Hausmittel gegen Pigmentflecken

Verschiedene Hausmittel sollen dazu beitragen, Pigmentflecken aufzuhellen. Zitrone gegen Pigmentflecken ist besonders beliebt. Der Saft der Zitrone hat leicht peelende Eigenschaften, während das enthaltene Vitamin C zu einer geringeren Melaninproduktion beitragen kann. Reinen Zitronensaft solltest du jedoch nur sparsam auf der Haut anwenden. Träufle etwas Saft auf ein Wattepad und tupfe die Pigmentflecken sanft ab. Anschließend das Gesicht sorgfältig mit warmem Wasser abspülen. 
 
Gewusst wie: Pigmentflecken vorbeugen
Werden Anzeichen von Hyperpigmentierung erst einmal sichtbar, erfordert es viel Zeit und Geduld, sie nachhaltig zu mildern. Deshalb ist Vorbeugen das effektivste Mittel gegen Pigmentflecken. Da der Hauptauslöser für Pigmentflecken die Sonne ist, funktioniert das am besten mit konsequentem Sonnenschutz. Verwende dazu eine Sonnenpflege oder eine Tagespflege mit Lichtschutzfaktor und halte dich möglichst im Schatten auf. 
 

Welche Inhaltsstoffe eignen sich bei Hyperpigmentierung?

Im Bereich der Kosmetik stehen unterschiedliche Wirkstoffe zur Auswahl, um Anzeichen von Pigmentflecken auf sanfte Weise zu mildern. 

Vitamine

Vitamine bieten zahlreiche Vorteile für die Haut und werden deshalb gerne als Inhaltsstoffe in Hautpflegeprodukten verwendet. 

  • Vitamin C gegen Pigmentflecken: Vitamin C hat sich als vielseitiger Alleskönner in der Anti-Aging-Hautpflege bewährt. Es ist ein kraftvolles Antioxidans, stimuliert die Produktion von Kollagen in der Haut4 und fördert zugleich ihre Regenerationsfähigkeit. Darüber hinaus hemmt Vitamin C die Synthese von Melanin.5 
  • Vitamin E gegen Pigmentflecken: Vitamin E ist vor allem für seine antioxidativen Eigenschaften bekannt. Zudem fördert es die Erneuerung der Hautzellen und trägt so ebenfalls dazu bei, das Erscheinungsbild von Pigmentflecken zu mildern. 


Niacinamid gegen Pigmentflecken

Niacinamid gehört zur Gruppe der Vitamin B3-Derivate und wird wegen seiner vielseitigen Wirkung auf die Haut geschätzt. Es stärkt die natürliche Hautschutzbarriere und beruhigt empfindliche Haut. Ebenso wie Vitamin C kann Niacinamid die Bildung von Melanin in der Haut hemmen und so Anzeichen von Pigmentflecken mildern. 

Retinol gegen Pigmentflecken

Retinol zählt zu den Vitamin A-Derivaten, ist ebenfalls sehr vielseitig und wird daher bevorzugt als Anti-Aging-Wirkstoff eingesetzt. Retinol schützt vor oxidativem Stress und unterstützt die Feuchtigkeitsspeicherung der Haut. Gleichzeitig fördert der Wirkstoff einen beschleunigten Abbau von Melanin und regt die Zellerneuerung an.6

Retinol gegen Pigmentflecken

 

PhE-Resorcinol gegen Pigmentflecken

PhE-Resorcinol (Phenylethyl Resorcinol) wird aus einem Molekül gewonnen, das auf natürliche Weise in Kiefern vorkommt. Der Wirkstoff besitzt antioxidative und hautaufhellende Eigenschaften. Resorcinol hemmt die sogenannte Tyrosinase, welche eine Schlüsselrolle in der Melaninproduktion innehat.7

Glykolsäure gegen Pigmentflecken

Glykolsäure ist eine Fruchtsäure und wird als solche den sogenannten Alpha-Hydroxy-Säuren zugeordnet (kurz: AHA). Glykolsäure zeichnet sich durch seine geringe Molekülgröße aus, dank derer sie tief unter die Hautoberfläche gelangt. Der Inhaltsstoff wird vor allem für Fruchtsäurepeelings verwendet. Dabei werden abgestorbene Hautzellen ohne mechanische Reibung von der Oberfläche der Haut gelöst. Zugleich wird auf diese Weise die Hauterneuerung angeregt. 


Hyaluron gegen Pigmentflecken

Hyaluron (auch: Hyaluronsäure) ist ein körpereignes Zuckermolekül, das aufgrund seiner feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften und guten Verträglichkeit häufig in der Hautpflege zum Einsatz kommt. Zu diesem Zweck wird es meist biotechnologisch und auf pflanzlicher Basis hergestellt. Hyaluron bindet große Mengen an Wasser, ähnlich wie ein Schwamm. Außerdem ist das Molekül an der Erneuerung von Hautzellen beteiligt.8

Thermalwasser gegen Pigmentflecken

Thermalwasser ist eine Bezeichnung für Quellwasser, dessen Temperatur bei Austritt aus der Quelle wärmer ist als das es umgebende Oberflächengewässer. Thermalwasser erhitzt auf natürliche Weise unter der Erdoberfläche und reichert sich mit wertvollen Mineralien und Spurenelementen an. Wird Thermalwasser auf der Haut angewendet, kann es Anzeichen von Irritationen und inflammatorischen Hautzuständen mildern, die Schutzbarriere stärken und die Regeneration der Haut fördern.9

Unser Tipp: Alle Hautpflegeprodukte von La Roche Posay enthalten hautkräftigendes Thermalwasser aus dem beliebten Thermalkurort La Roche-Posay in Frankreich. 
 

Die richtige Hautpflege bei Hyperpigmentierung

Damit die Wirkstoffe ihre Wirkung gegen Pigmentflecken vollständig entfalten können, ist die Verwendung von aufeinander abgestimmten Hautpflegemitteln sinnvoll. 

  • Serum gegen Pigmentflecken: Mit einem Gesichtsserum schenkst du deiner Haut tiefenwirksame Pflege. Ein Serum enthält hochkonzentrierte Wirkstoffe und ist so konzipiert, dass es schnell und effektiv in die Haut dringen kann. 
  • Creme gegen Pigmentflecken: Eine Gesichtscreme spendet der Haut wertvolle Feuchtigkeit und hilft dabei, sie vor den Auswirkungen von Umwelteinflüssen zu schützen. Cremes mit Anti-Aging-Formeln wirken zudem Anzeichen von Pigmentflecken und Falten sowie einem fahl wirkenden Teint entgegen. 
  • Augencreme gegen Pigmentflecken: Hyperpigmentierung kann auch im Bereich der Augen auftreten. Dazu kommen nicht selten Anzeichen von Augenringen, Fältchen und Schwellungen, die dem Gesicht einen müden Ausdruck verleihen. Eine Augencreme ist auf die sensible Augenpartie abgestimmt und trägt zu einem wachen, erfrischten und ebenmäßigen Erscheinungsbild der Haut bei. 
  • Pigmentflecken mit Make-up kaschieren: Mit geeignetem Make-up kannst du Anzeichen von Pigmentflecken schnell und geschickt verschwinden lassen. Eine leichte, aber gut deckende Foundation glättet den Teint optisch. Ein Fixier-Puder verleiht dem Make-up zum Abschluss zusätzlichen Halt. 
Creme gegen Pigmentflecken

Mit welchen Hautpflegeprodukten lassen sich Anzeichen von Hyperpigmentierung mildern?

Eine regelmäßige Hautpflege mit passenden Produkten trägt dazu bei, Anzeichen von Pigmentflecken nachhaltig zu mildern. Bei La Roche Posay findest du eine breit gefächerte Auswahl an Hautpflegeprodukten, die auf dein Hautbedürfnis abgestimmt sind. 

Feuchtigkeitspflege für einen ebenmäßigen Teint

PIGMENTCLAR UV LSF 30 ist eine Feuchtigkeitspflege, die dabei hilft, tiefliegende dunkle Flecken aufzuhellen und den Teint gleichmäßiger wirken zu lassen. Der PIGMENTCLAR PhE-Resorcinol Anti-Dunkle-Flecken-Komplex mildert Anzeichen von Pigmentflecken und wirkt einer Neuentstehung entgegen. Gleichzeitig bietet das in der Formel enthaltene UV-Filtersystem mit Lichtschutzfaktor 30 Schutz vor UVA- und UVB-Strahlung. 
 

Getönte Sonnenpflege gegen Pigmentflecken

ANTHELIOS Pigment Correct LSF 50+ ist eine getönte Tagescreme und schützt vor lichtbedingter Hautalterung durch tägliche Sonneneinstrahlung. Die getönte Sonnenpflege mit Breitbandfilter und Lichtschutzfaktor 50+ mildert Anzeichen von Pigmentflecken und beugt umweltbedingtem, oxidativem Stress vor. Procerad™, Niacinamid und Mineralpigmente wirken einer Neuentstehung von Hyperpigmentierung entgegen. 

Augencreme gegen blaue und braune Augenringe

PIGMENTCLAR Augen Aufhellender Anti-Augenringe-Korrektor für empfindliche Augen trägt dazu bei, Anzeichen von braunen und blauen Augenringen zu mildern. Die innovative Formel mit PhE-Resorcinol, Koffein und lichtreflektierenden Pigmenten hat einen aufhellenden, abschwellenden und zugleich belebenden Effekt auf die Augenpartie. 
 
Hyperpigmentierung beschreibt verschiedene Arten von dunklen Verfärbungen auf der Haut. Sie kommen häufig vor und können unterschiedliche Ursachen haben. Einige sind angeboren, während andere erst im Laufe des Lebens auftreten können. Insbesondere im Gesicht werden die Hautverfärbungen häufig als unangenehm empfunden. Die richtige Hautpflege kann Anzeichen von Pigmentflecken auf sanfte, nachhaltige Weise mildern und den Teint zum Strahlen bringen. 


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1 Ortonne J-P, Bissett D. Latest Insights into Skin Hyperpigmentation. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. 2008 Apr; 13(1):10-14. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15526651
2 Kumre K. et al. Study of hormonal profile in female melasma patients in a tertiary care hospital. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences. 2016 Apr; 5(31). URL: https://go.gale.com/ps/i.do?p=HRCA&u=googlescholar&id=GALE%7CA469639500&v=2.1&it=r&sid=googleScholar&asid=11d8947c 
3 Rao V. Vitamin B12 deficiency presenting with hyperpigmentation and pancytopenia. J Family Med Prim Care. 2018 May-Jun; 7(3):642-644. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6069637/ 
4 Boyera et al. Effect of vitamin C and its derivatives on collagen synthesis and cross-linking by normal human fibroblasts. Int J Cosmet Sci. 1998 Jun; 20(3):151-8. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18505499/ 
5 Sanadi R., Deshmukh R. The effect of Vitamin C on melanin pigmentation – A systematic review. J Oral Maxillofac Pathol. 2020 May-Aug; 24(2):374-382. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7802860/ 
6 Ortonne J. Retinoid therapy of pigmentary disorders. Dermatol Ther. 2006 Sep-Oct; 19(5):280-8. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17014483/ 
7 Kim B. et al. The Improvement of Skin Whitening of Phenylethyl Resorcinol by Nanostructured Lipid Carriers. Nanomaterials (Basel). 2017 Sep; 7(9):241. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618352/ 
8 Rivers D., Stern R. Hyaluronan and the Process of Aging in Skin. Textbook of Aging Skin. 2016 Sep; 239-254. URL: https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-3-662-47398-6_22?noAccess=true 
9 Seite S. Thermal waters as cosmeceuticals: La Roche-Posay thermal spring water example. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013; 6:23-28. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3549667/